萃取设备在制药化工溶剂萃取技术中应用与进展
提要本文讨论了医药化工中80年代以来特别是近10年来溶剂萃取技术的研究进展，包括化学反应革取、液膜技米、在线革取强化反应过程、异构体的分离和预分散草取等新工艺的发展趋向和应用前景。
1概述
溶剂萃取技术作为一种高效和高容量的分离工艺广泛应用于制药工业中。与精馏、吸附与离子交换、结晶等分离操作比较，溶剂萃取的优点为:(1)两相可变的物理一化学因子多，利于实现多组分的分离;(2)不依赖于组分的挥发度，能分离挥发度相近的物质，(3)两流动相便于实现多级连续逆流操作;(4)能耗低;(5)操作条件温和，可以减低药物活性的破坏。上述优点决定了萃取技术的生命力。
近10年来世界各国为发展溶剂萃取新概念和新技术进行了大量的研究，主要目标是开发高选择性萃取剂，扩展新的应用领域，降低溶剂损耗，防止乳化以降低成本和能耗，减少对环境污染。比较活跃的领域如化学反应萃取、液膜萃取、反胶团萃取、双水相萃取、电场强化萃取和超临界萃取等，但多数尚处于实验室和中间试验阶段。这些新技术的出现和生物工程制药密切相关。另外，发展较快的核能和湿法冶金中的萃取化工理论和技术向制药行业渗透，也推动了医药化工的技术改造。
本文将对医药化工中溶剂萃取技术发展趋向进行讨论。
2化学反应萃取
与简单的物理溶解过程不同，近年来发展较快的化学反应萃取过程包括了组分在两相内的水解、配位络合、离解、聚合、离子缔合等化学过程，形成具有复杂形态的相际分配平衡。它的特点是可控制的工艺变量多，通过改变条件可以控制相转移，而且分配比一般也较大，选择性也较强。不过与金属离子萃取比较，有机药物通常具有比较复杂的复合形态，目前还不能根据需要直接设计萃取剂，主要依靠实验筛选。
药物的化学反应萃取主要为离子对萃取或液体离子交换。典型的例子是季胺盐R4N+与青霉素P-( 6-苯乙酸胺基背霉烷酸根)形成中性离子对后进入有机溶剂相的萃取过程。
这一分配过程伴随有青霉素P-与季胺盐的阴离子之间的交换。
近年来某国对青霉素G的化学反应萃取新工艺作了广泛深入的研究。传统工艺是以醋酸丁酯萃取，发酵液pH=2.0~2. 5不过滤直接萃取，接触设备为CWL-M型离心萃取器。给出典型的技术指标，萃取收率800%(单级萃取)或92%~96%(2级逆流萃取)，反萃取收率为95 %~97 %，青霉素G在酸性条件下不稳定，25℃、pH= 2的水溶液中每10s分解损失1%。青霉素G钠盐降解的速率随酸度和温度升高加快。由于发酵液含有固体悬浮物容易诱发乳化，萃取设备采用昂贵的分离一倾析式离心机(Decanter )，并且在低温( 0℃~5℃)下操作以减少损失。在pH = 6. 8~ 8.。以碳酸盐或磷酸盐的缓冲溶液自有机相反萃取得到青霉素钾盐的沉淀。系统研究了Am-berlite LA-2 (N-十二烷基-N-三烷基甲胺，N-lauryl-N-trialkyl methy lamine)-乙酸丁酯体系在pH=5常温条件下青霉素的工业萃取过程和以pH=5. 7磷酸盐的反萃取过程，比较了实验室规模的离心萃取器，萃取塔及混合澄清槽的萃取性能。所得结果见表1.
以51 mm内径Karr塔回收青霉素G的可行性研究，pH=5~6室温下萃取和反萃取收率均大于99. 7%，而通常工业过程在pH = }2~2.5、5℃下以离心机萃取损失却高达10%~15%。这一工艺如果能成功地解决萃取剂的再生和循环使用以及产品溶剂污染等问题可望得到工业化应用，从而使青霉素生产取得重要进展。它的效益主要体现在可使收率提高大约10%，能耗和设备费用均大幅度下降，因此这是一个非常重要的研究动向。
这类抗生素分子中含有强亲水性的氨基或其他碱性基团，可与酸形成溶于水的盐类，过去均以离子交换树脂提取。近年来的研究表明也可以用烷基磷酸或取代磺酸类萃取剂分离。如林可霉素的萃取工艺过程如下:1. 6m³含795 μg/cm³抗生素的发酵液，经过滤调pH= 8后以CWL-M离心机逆流萃取，萃取剂为含2%二壬基萘磺酸的二氯甲烷溶液350 L，萃取率大于98%，有机相蒸发至30 L后加入含2. 2 L辛胺的水溶液7. 2 L，以盐酸调节pH=3搅拌5min后分相，有机相以4倍体积水洗涤，林可霉素萃入水中调节pH =10转化为游离碱后萃入二氯甲烷，最后以盐酸盐形式结晶得到产品盐酸林可霉素，总收率为83%。
液体阴离子交换近年来也用于碳青霉烯类抗生素的提取，如MM4550, MM13902,MM17880等，这类抗生素含有梭酸基，某些还含有硫酸酷或磺酸官能团。它们在发酵液中含量很低，稳定性较青霉素更差。如MM13902在25 ℃、pH = 2. 2时2. 5 min降解30%。研究表明MM13902可被疏水的季铁盐一二氯甲烷萃取。季胺盐的烷基碳数对疏水性及萃取率有强烈影响，当发酵液以0. 5倍体积的5 mmol/L季胺盐一二氯甲烷萃取时，不同置换基影响见表2。
对于MM13902发展了连续萃取的流程，萃取剂/发酵液=1/10，萃取剂为0. 08 mol/LAliquat 336(甲基三辛胺)-二氯甲烷，可以得到较好的效果。与树脂比较，液体阴离子交换的优点是有更好的选择性，树脂吸附MM13902只能得到6. 8%的纯度，而液体阴离子交换可以得到18. 8%的纯度。
3液膜萃取技术
70年代初黎博士提出了乳化液膜萃取的概念，将萃取一反萃取合并为一步完成。首先将反萃取液和有机相制成油包水的乳化液，有机相由载体、溶剂和表面活性剂组成。然后将乳化液分散在待萃取的水相料液中，溶质透过油膜向膜内相扩散完成传递过程，最后乳化相破乳得到产品。与通常的萃取概念比较，乳化液膜萃取的优点为透过液膜传递通量高，溶剂装量小，浓缩比高，接触设备也比较简单。如用于金属萃取可使工程费用降低40%左右。20多年来经过世界各国广泛深入的研究，1986年奥地利已经将此项技术成功地用于人造纤维厂废水回收Zn。就目前发展情况来看，尚需解决液膜稳定性问题、乳化相肿胀和萃取剂流失问题以及完善高压电场破乳技术，才能使此项技术得到广泛工业应用。
令人感兴趣的是乳化液膜可以将溶剂膜包裹含有药物的液体，用来制备控释药物即所谓液膜包覆技术。传递过程如果是膜外相物质渗透进入膜内相，可以用来去除病人肠胃中的毒物、吸收体内过量的药物、处理慢性尿毒症以及由血浆中去除胆苗醇等毒物。反之，则可延缓药物向人体的释放。液膜除了用来包覆液体外，还可用以包覆固体和液体的混合物，如极微细活性炭与水之混合物、酵素和微生物细菌等。已见于文献报道的液膜包覆药物如表3。
目前人们更加注意靶向抗癌药物的开发，日本已经应用乳化液膜包覆技术制造靶向博莱霉素，已有动物实验和病人临床成功的报道。对于W/O/W5-氟尿嗜陡向鼠体注射后，在淋巴结肿瘤处药物浓度高于W/O普通静脉注射及O/W制剂约3~10倍。
液膜萃取发展的另一种类型是高分子多孔固体支撑液膜萃取，也称为无分散萃取。利用具有微孔的憎水膜、亲水膜或憎水一亲水复合膜将溶剂和料液分隔开来，由于毛细现象和表面力作用将液体保持在固体膜支撑体的微孔之内，通过这些微孔两相发生传递过程。整个萃取器结构类似管壳式换热器。中空纤维管的内径通常为((50~400) }cm，比表面积可以高达(50~300) c㎡/cm³，传质系数可达到常规液-液分散萃取器的5倍。由于它无须分散
